花季少女“倒退”成長，徐醫(yī)附院神經(jīng)遺傳及罕見病門診確診為“尼曼匹克病”

　　全程導醫(yī)網(wǎng) 徐州就醫(yī)信息：2024年2月29日是第十七屆國際罕見病日。今年的主題是“關注罕見、點亮生命之光，弱有所扶、踐行人民至上”。

　　今天讓我們一起關注關愛罕見病群體，讓“罕見”被看見。

　　2023年10月，一對眼淚汪汪的父母推著輪椅來到徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內科葛巍醫(yī)生的診室，輪椅上坐著一個15歲的小姑娘一直在傻傻地笑。葛巍醫(yī)師仔細詢問病史方知：這位小姑娘叫燕子(化名)，打小是成績優(yōu)異、興趣廣泛的“學霸”。然而到了9歲左右時，奇怪的事情發(fā)生了，燕子的成長就像被按了“倒退鍵”：注意力不集中、走路容易跌跤、智力逐漸退化，還時伴有肢體抽搐、間斷癡笑、語言能力漸漸喪失。

　　這究竟是怎么了?!

　　葛巍醫(yī)生經(jīng)查體發(fā)現(xiàn)，燕子除了智力退化及語言功能喪失外，還存在高弓足，馬蹄內翻足畸形(圖1)，雙下肢肌張力高，四肢腱反射亢進等。詳細詢問孩子父母得知，燕子11歲的弟弟智力水平也不如同齡孩子。由此不排除遺傳性疾病的可能。考慮患者家庭經(jīng)濟情況，在完善相關檢查后科室為其申請了中國罕見病聯(lián)盟的公益金支持的免費基因檢測項目。

　　圖1 患者表現(xiàn)為馬蹄內翻足畸形

　　測序結果回復：孩子NPC1基因存在兩處突變，分別為c.2292G>A同義突變和c.3591+2dup重復突變(見圖2)，后經(jīng)Sanger驗證兩處變異分別來自父母，其弟弟攜帶相同變異，根據(jù)ACMG遺傳變異分類標準與指南，兩處變異均評級為可能致病的。家系圖如圖3所示。真相終于大白，按下孩子成長“倒退鍵”的原來是尼曼匹克病(C型)。

　　圖2 NPC1基因復合雜合突變導致NPD-C患者家系的全基因組高通量測序驗證圖(紅色箭頭提示突變位點所在位置)，c.2292G>A源自父親，c.3591+2dup源自母親。

　　圖3 NPC1基因雜合突變導致的常染色體隱性遺傳的NPD-C疾病家系圖

　　什么是尼曼匹克病?

　　尼曼匹克病(Niemann Pick disease，NPD)為常染色體隱性遺傳疾病，主要分為A、B、C三種亞型[1]，其中A、B亞型是由編碼酸性鞘磷脂酶的SMPD1基因發(fā)生突變所致，酸性酯酶的作用為分解細胞膜上的鞘磷脂，缺乏該酶會導致鞘磷脂在細胞內積聚，又稱酸性鞘磷脂酶缺乏癥[2];C型(NPD-C)是由于NPC1(約95%)和/或NPC2(約5%)基因突變所致，使得結合和運輸膽固醇的蛋白質功能缺陷，細胞內膽固醇堆積，繼而影響細胞正常功能，尤其神經(jīng)系統(tǒng)最易受累[1]。

　　NPD-C的常見臨床表現(xiàn)包括認知障礙、共濟失調、垂直注視麻痹、肌張力障礙、肝脾腫大、吞咽困難、肺功能受損等[1]。嬰幼兒期最早的癥狀之一是肝脾腫大;兒童期和青少年期多表現(xiàn)為言語和運動能力落后;青少年期及成人期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進一步加重，如認知障礙、共濟失調、肌張力異常。

　　雖然目前針對NPD-C病因缺乏有效的治療方法，但葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶抑制劑麥格司他，是中國唯一獲批準治療NPD-C的藥物且2020年被納入國家醫(yī)保，可穩(wěn)定、改善患者進行性加重的神經(jīng)癥狀，延緩病情的進展，被國內外多個權威指南推薦。

　　確診后，醫(yī)療團隊立即給予燕子和她弟弟進行藥物干預治療。2024年1月(治療1月后)電話隨訪，燕子已經(jīng)會喊“爸爸、媽媽”了;2024年2月(治療2月后)隨訪獲悉，燕子已經(jīng)會哼唱歌曲“小蘋果”了!“每一次聽到孩子喊爸爸、媽媽，每一次看到孩子的病情改善，我們都充滿了希望”，電話的那頭孩子媽媽難以抑制內心的激動!

　　NPD-C的確診需要臨床醫(yī)師進行詳細的病史詢問、細致的體格檢查，一旦臨床懷疑NPD，即便沒有明確的家族史，也可考慮進行基因的篩查。早發(fā)現(xiàn)，早確診，早干預，規(guī)范化的診療對NPD-C患者的預后有很大影響。

　　參考文獻

　　[1]　國家衛(wèi)生健康委罕見病診療與保障專家組. 罕見病診療指南(2019版),2019.

　　[2]　Angeli O, Nagy Z, Schneider M. Ocular manifestation of an adult Niemann-Pick disease type B. Orvisi Hetilap[J] 2023; 164 (46): 1838-1844.

　　[3]　Vanier, MT. Niemann-Pick diseases. Handb Clin Neurol. 2013; 113 1717-21. doi: 10.1016/B978-0-444-59565-2.00041-1

　　[4]　張安安, 劉曉琴, 吳濤. 尼曼匹克病C型診治進展. 國際遺傳學雜志[J] 2023; 46 (3): 216-222.

　　神經(jīng)遺傳及罕見病門診

　　- 時間 -

　　每周日上午

　　- 地點 -

　　本部門診四樓神經(jīng)內科診室

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